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宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，而人乳頭瘤病毒（HPV）感染，被認(rèn)為是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，據(jù)悉，90%以上的宮頸癌都伴有HPV感染。HPV的表型很多，其中大部分的HPV（低危型）都會(huì)在感染初期被人體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并清除，只有少部分的（高危型）能躲過免疫系統(tǒng)的稽查而潛伏在人體中長達(dá)數(shù)十年，并最終引起癌變。導(dǎo)致宮頸癌變的因素有很多，其中，HPV DNA與宿主DNA的整合被認(rèn)為是宮頸癌變的最大誘導(dǎo)因素。 此次，來自同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，華中科技大學(xué)，南方醫(yī)科大學(xué)以及深圳華大基因研究院等科研院所組成的科研團(tuán)隊(duì)采用全基因組測序的方法結(jié)合自主開發(fā)的高通量病毒整合篩查技術(shù)（HIVID）對(duì)HPV的基因整合位點(diǎn)及其潛在的基因整合機(jī)制進(jìn)行了探討，他們不僅重新計(jì)算了之前報(bào)導(dǎo)的一些熱門基因整合位點(diǎn)的HPV整合頻率，發(fā)現(xiàn)了一些全新的基因整合位點(diǎn)，并對(duì)HPV的基因整合機(jī)制首次給予了回答。他們的研究將有助于新的宮頸癌診治和篩查方法的誕生，其研究成果于2015年1月13日在線刊登在《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上。

在本次研究中，研究人員對(duì)135例病人進(jìn)行了取樣，其中包括26位宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變患者，104位宮頸癌患者以及5例HPV感染者。通過對(duì)這些樣本的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了3,667個(gè)HPV的整合位點(diǎn)，其中包括一些之前就有報(bào)道的基因整合位點(diǎn)。在所有這些樣本中，HPV的基因整合率是76.3%，并且研究人員觀察到，HPV的整合率會(huì)隨著宮頸癌變的程度而顯著加大，這表現(xiàn)在宮頸癌樣本的整合率顯著高于宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變樣本。 隨后，研究人員進(jìn)一步對(duì)基因整合位點(diǎn)的分布情況進(jìn)行了研究，他們對(duì)于之前報(bào)道的一些熱門基因整合位點(diǎn)的HPV整合頻率進(jìn)行了重新計(jì)算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POU5F1B的整合頻率為9.7%，F(xiàn)HIT為8.7%，KLF12為7.8%，KLF5為6.8%，LRP1B為5.8%，LEPREL1為4.9%。更重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)了一些全新的基因整合位點(diǎn)，HMGA2，其整合頻率為7.8%，DLG2為4.9%，SEMA3D為4.9%。隨著HPV的整合，這些目標(biāo)基因?qū)?huì)隨之被激活或失活。因此，研究人員推測，HPV會(huì)對(duì)整個(gè)人體的基因組進(jìn)行有效的檢查，然后通過自身的整合去激活或者失活相關(guān)的基因來達(dá)到產(chǎn)生更多的機(jī)會(huì)去導(dǎo)致宿主癌變的目的。 關(guān)于HPV的基因整合機(jī)制問題，科研上一直沒有定論。此次，研究人員針對(duì)該問題進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，同源的微小DNA片段會(huì)富集在人類基因組和HPV基因組的整合位點(diǎn)及其附近。研究人員對(duì)此現(xiàn)象進(jìn)行了深入的分析并提出了一個(gè)新的病毒整合模型，那就是，在特殊的情況下，比如HPV感染，會(huì)導(dǎo)致當(dāng)?shù)氐幕蚪M片段變得不穩(wěn)定，容易斷裂或錯(cuò)配，這因此會(huì)激活人體中由同源的微小DNA片段介導(dǎo)的DNA修復(fù)機(jī)制。而此時(shí)，HPV的DNA就會(huì)瞅準(zhǔn)時(shí)機(jī)，搶在這些同源的微小DNA片段前面將自身的DNA融合到斷裂的宿主基因組中去完成整合過程。 來自華大基因的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人李偉陽表示，“HPV病毒雖小，但危害性很高。鑒于HPV病毒的危害性，以及整合在其致癌事件中的作用，我們開發(fā)出一套高效的，敏感的檢測整合的方法(HIVID)。本研究帶領(lǐng)我們深入了解HPV在病毒整合的層面對(duì)各方面造成的破壞及影響。不僅僅HPV，現(xiàn)在還存在多種整合型病毒與人類疾病息息相關(guān)。相信此文章的發(fā)表會(huì)吸引更多科研工作者將精力投入到各類病毒整合研究，從而解決更多的科學(xué)問題以及臨床問題。”


原文檢索： Zheng Hu, Da Zhu, Wei Wang, Weiyang Li, Wenlong Jia, Xi Zeng, Wencheng Ding, Lan Yu, Xiaoli Wang, Liming Wang, Hui Shen, Changlin Zhang, Hongjie Liu, Xiao Liu, Yi Zhao, Xiaodong Fang, Shuaicheng Li, Wei Chen, Tang Tang, Aisi Fu, Zou Wang, Gang Chen, Qinglei Gao, Shuang Li, Ling Xi, Changyu Wang, Shujie Liao, Xiangyi Ma, Peng Wu, Kezhen Li, Shixuan Wang, Jianfeng Zhou, Jun Wang, Xun Xu, Hui Wang& Ding Ma.Genome-wide profiling of HPV integration in cervical cancer identifies clustered genomic hot spots and a potential microhomology-mediated integration mechanism. Nature Genetics, 12 January 2015; doi:10.1038/ng.3178 （新聞來源：生物360）